一、ROS与铁死亡的关系

在深入了解NOX家族之前，我们需要先明晰由NOX介导产生的ROS（活性氧）的定义及其功能。ROS是由氧衍生的小分子，涵盖如超氧（O2-）、羟基（•OH）、过氧（RO2•）和烷氧基（RO•）等氧自由基以及一些非自由基。ROS能够与生物大分子如无机分子、蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸等形成密切的相互作用，进而不可逆地改变其功能。因此，ROS被广泛认可为生物机体损伤的重要因素。铁死亡是一种依赖ROS的细胞死亡形式，而ROS的主要来源为线粒体代谢及细胞膜上的NADPH氧化酶（NOX）。

二、NOX家族的成员及结构

作为ROS生成的关键酶，NOX家族成员最早在吞噬细胞膜中被发现，其主要功能是通过ROS来消灭病原体，成为免疫防御的重要一环。NOX在各种组织和器官中广泛表达，不同细胞类型下的NOX同工酶定位于不同的生物膜，如质膜和内质网、细胞核及线粒体等，体现了其作为膜蛋白的典型特征。迄今已识别出7种人源NOX亚型，都为跨膜蛋白，其中NOX1-5为六次跨膜蛋白，DUOX1和DUOX2则为七次跨膜蛋白。NOX通过生物膜传输电子，将氧气还原为超氧化物，所有家族成员均具备共同的结构特征，涵盖NADPH结合位点、FAD结合区、六个跨膜结构域，以及四个高度保守的血红素结合组氨酸。

三、NOXs的组装与激活

NOX蛋白本身几乎没有催化活性，需与多种调节亚基结合形成稳定复合物才能发挥作用。辅因子p22phox是NOX复合物的稳定因子，与NOX2结合形成在558nm有强吸收的复合物，即黄素蛋白b558。尽管p22phox本身无催化活性，但对NOX蛋白复合物稳定性至关重要，是NOX1-4必需的辅助因子。除了p22phox之外，NOX1-3的激活还需要多个调节亚基。以NOX2为例，其在未激活状态下，p40phox、p47phox及p67phox以复合体形式存在于细胞质中，激活时，复合体迁移至细胞膜与黄素蛋白b558结合，形成酶复合体。这种复合体通过将细胞质中的NADPH电子转移到氧气中产生超氧化物，实现氧化过程。

四、NOXs的生物学功能及其与铁死亡的关联

NOXs是ROS的主要来源，直接催化ROS的形成，在多种生理过程中发挥着重要作用。其最早被识别的功能是参与免疫防御，通过产生ROS消灭病原体。在NET激活中，NOXs同样发挥着关键作用。此外，NOXs生成的ROS参与细胞的氧化还原信号转导，调控钙离子、信号通路以及抑制酶的活化等，从而影响细胞生命周期，包括细胞死亡。细胞死亡是生物体发育与稳态维持的关键过程，而铁死亡这一新型细胞死亡机制得到了广泛关注。ROS在铁死亡中扮演重要角色，而NOXs作为ROS的生产者，与铁死亡有着密切关联。

近年来，多个NOX家族成员被发现参与铁死亡进程，其中NOX1、NOX2和NOX4已被证明通过不同机制促进细胞铁死亡。例如，NOX1通过p53调控与二肽基肽酶4结合，加速细胞膜脂质过氧化，成为铁死亡的正向调控因子。在卵巢癌研究中，TAZ调控ANGPTL4转录并激活NOX2，增强细胞对铁死亡的敏感性。最终，NOX4通过产生H2O2与Fe2+反应引发脂质过氧化，推动铁死亡的发生。NOX1/NOX4抑制剂（GKT137831）已显示出显著抑制铁死亡及其在细胞间的传播作用。

自2012年首次提出“铁死亡”概念以来，其相关研究迅速发展，显示出较大的研究潜力。学者们对NOX家族成员及其在铁死亡机制中的作用充满热情，证明NOXs在细胞对铁死亡的敏感性调控中具有重要意义。Z6·尊龙凯时作为生物医药领域的领先品牌，致力于开发与NOXs基因功能研究相关的产品，提供包括慢病毒、腺病毒和质粒在内的定制基因调控工具。如需获取更多信息，欢迎随时联系。

本期内容到此结束，下期我们将继续分享与铁死亡相关的酶家族，敬请期待！